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        作者:巢暉等 來源:《德國應用化學》 發布時間:2022/6/26 9:33:45
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        中國科學家在耐藥腫瘤治療研究領域取得新突破

         

        2022年6月23日,中山大學巢暉教授、陳禹副教授和華中師范大學萬堅教授合作,在Angew. Chem. Int. Ed.期刊上發表了一篇題為“Chiral RuII-PtII Complexes Inducing Telomere Dysfunction against Cisplatin-Resistant Cancer Cells”的最新研究成果。

        研究團隊圍繞克服腫瘤順鉑耐藥,構建手性釕-鉑雙核配合物,闡明其在分子擁擠條件下穩定人端粒G–四鏈體、誘導端粒功能紊亂的機制,并在此基礎上利用生物素標記的DNA cage載體,在裸鼠耐藥腫瘤模型中表現出了非常良好的抗腫瘤活性。

        論文通訊作者是巢暉教授、陳禹副教授和萬堅教授,共同第一作者是中山大學博士后熊凱和博士后歐陽乘。

        以順鉑代表的金屬鉑類藥物在臨床抗腫瘤治療取得了巨大的成功,但鉑類藥物的耐藥性很大程度上限制了其臨床使用范圍及療效。順鉑以腫瘤細胞核雙鏈DNA為靶標,腫瘤細胞通過高表達DNA損傷修復蛋白等途徑抵抗順鉑殺傷,因此,開發非雙鏈DNA靶標的新型金屬抗腫瘤藥物在克服腫瘤耐藥、實現精準治療中具有廣闊的應用前景。

        端粒是存在于染色體末端的一小段DNA–蛋白質復合體,與細胞衰老密切相關。端粒DNA富含鳥嘌呤堿基(G),在特定條件可被誘導形成G–四鏈體,阻止端粒酶識別端粒序列,誘導端粒功能紊亂,成為近年抗腫瘤途徑研發熱點。已報道的端粒G–四鏈體穩定劑研究主要集中于非生理的稀釋條件,由于細胞核中充滿了多種生物分子(總濃度高達400 mg/mL),非生理的稀釋條件無法真實地模擬細胞中生物大分子擁擠環境?,F有研究表明,分子擁擠環境對端粒G–四鏈體構象和穩定性有顯著的影響,如商用G–四鏈體穩定劑TMPyP4在分子擁擠條件中喪失穩定G–四鏈體以及誘導端粒功能紊亂的能力。

        近期,中山大學巢暉教授、陳禹副教授和華中師范大學萬堅教授通過合作研究,利用Pt配合物的平面構型、Ru配合物的手性骨架以及兩者所帶正電荷,構筑了手性釕-鉑雙核配合物(Δ-RuPt,Λ-RuPt),用于克服腫瘤順鉑耐藥。研究發現,該系列配合物對人端粒DNA序列具有高選擇性,在非生理的稀溶液條件中均可高效誘導并穩定端粒G–四鏈體;但在分子擁擠條件下,僅有雙核配合物Δ-RuPtΛ-RuPt保留穩定端粒G–四鏈體能力。有別于傳統穩定劑通過π-π相互作用穩定G–四鏈體,Δ-RuPtΛ-RuPt在分子擁擠條件下通過靜電作用與端粒G–四鏈體結合。

        研究團隊隨后利用生物素標記的DNA Cage負載Δ-RuPtΛ-RuPt,實現金屬藥物的腫瘤細胞靶向性及細胞核富集。經過2天1次尾部靜脈注射給藥,連續16天的治療后,Δ-RuPt@biotin-DNA cageΛ-RuPt@biotin-DNA cage在裸鼠耐藥腫瘤模型中表現出了非常良好的抗腫瘤活性。

        上述研究結果描述了一種可在分子擁擠條件下誘導穩定人端粒G–四鏈體的新型金屬抗腫瘤試劑,并通過動物耐藥腫瘤模型驗證了G–四鏈體穩定劑治療耐藥性腫瘤能力。該成果有助于人們更深入地了解分子擁擠條件下端粒G–四鏈體穩定化及其誘導端粒功能紊亂的分子機制,具有非常重要的臨床應用價值。(來源:科學網)

        相關論文信息:https://doi.org/10.1002/anie.202204866

         
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